Tsunade es la nieta del primer Hokage. Ella es una de las legendarias Sannin. Después de su fallida invasión de Konoha, Orochimaru se acerca a Tsunade para que ella sane sus brazos. Si bien ella se niega inicialmente, Orochimaru ofrece revivir a Dan y Nawaki a cambio de curar sus brazos. Intrigado, Tsunade se queda una semana para considerar el asunto. Una vez que se encuentra con Uzumaki Naruto, Tsunade comienza a recordar los sueños de sus dos seres queridos y cuánto amaban la aldea de Konoha. Mientras anhela volver a verlos a ambos, Tsunade finalmente no puede ayudar a Orochimaru, sus esperanzas de destruir a Konoha son demasiado fuertes para ignorarlas. Decidida a proteger la aldea que sus seres queridos querían hasta el final de sus vidas, Tsunade lucha con Orochimaru y finalmente lo derrota. Habiendo aceptado el título de Fifth Hokage, Tsunade regresa a Konoha después. Desde que se convirtió en Hokage, Tsunade ha actuado principalmente como una fuente de tareas, y moviliza las fuerzas de Konohas cuando es necesario. Además, Tsunade juega un papel importante en la curación de las heridas más graves que le ocurren a las personas que envía en misiones. Al final de la Parte I, Haruno Sakura se convierte en aprendiz de Tsunades. La habilidad de Tsunades es su fuerza inhumana, que se deriva de su excelente control de chakra. Al almacenar el chakra y liberarlo en el punto de contacto, ella puede mejorar su fuerza hasta el punto en que pueda atravesar rocas con sus propias manos. También es una ninja médica extremadamente talentosa y puede curar heridas que la mayoría de los demás considerarían imposibles. Como resultado de su control de chakra y sus habilidades médicas, Tsunade ha creado una forma de regeneración. Así que realmente tiene cerca de 50 años, pero parece que tenía unos veinte años.