Messick primero quería ser un ventrílocuo, e incluso por un tiempo se mantuvo como uno. Su gran oportunidad llegó a mediados de la década de 1940. En MGM, Tex Avery estaba haciendo las caricaturas de Droopy Dog. El actor de voz habitual, el actor de radio Bill Thompson, no estaba disponible. Daws Butler, quien expresó personajes para MGM, sugirió que Avery buscara a Messick. Y entonces, Messick fue llamado a expresar Droopy. Más tarde, a mediados de la década de 1950, cuando Bill Thompson se separó de MGM, Messick asumió el papel de Droopy. Messick y Butler se convirtieron en un equipo de actuación de voz para la unidad Hanna-Barbera en 1957 con la llegada de Ruff y Reddy. Don era el gato Ruff y el profesor Gizmo, que sonaba caído. Butler era el perro de habla sureña, Reddy. Messick también narró el espectáculo, que se desarrolló como una telenovela animada. De 1957 a 1965, Butler y Messick dieron voz a una asombrosa cantidad de personajes. Siempre la patada lateral, los personajes de Messick no eran cabezas de cartel. Sus papeles notables en esta época fueron Boo Boo Bear, Ranger Smith, Major Minor, Pixie Mouse y Astro. Messick fue utilizado principalmente por sus habilidades de narración, que se escucharon en todas esas caricaturas en las que protagonizó Daws Butler. La voz fuera de cámara que nos habló sobre el último fiasco en el que se metió Quick Draw McGraw fue Don Messick. Butler fue Quick Draw y su patada lateral mexicana, Baba Looey. Messick eventualmente protagonizaría una serie de dibujos animados Ricochet Rabbit. Este personaje fue emparejado con el Diputado Droop-a-Long (Mel Blanc expresó al diputado). Las caricaturas del espacio exterior eran donde realmente brillaba Messick. Su don único para crear ruidos y sonidos para extrañas criaturas espaciales y extraterrestres realmente ayudó a los dibujos animados espaciales a lo grande. Su voz de "Ranger Smith" a menudo se escuchaba como villanos espaciales. Su voz de narrador fue dada a Vapor Man, Dr. Benton Quest y Multi Man. Su voz narrativa también se escuchó en Hong Kong Phooey (1974) y Laff-A-Lympics (1977). En 1969, fue elegido como el cobarde canino Scooby-Doo en Scooby-Doo, ¿Dónde estás? Este papel seguiría siendo el más grande y conocido de Messick. Expresó el Gran Danés a través de todas las diversas versiones de Scooby-Doo en la televisión en numerosos formatos desde 1969 hasta 1985, cuatro telefilms y una serie de comerciales también. Messick todavía estaba expresando el papel cuando apareció A Pup Named Scooby-Doo de 1988 a 1991. En la década de 1980, su papel más importante fue Papa Pitufo en la serie de los Pitufos de 1981 a 1990. También expresó Ratchet (el doctor Autobot), Gears, y Constructicon Scavenger en The Transformers. A mediados de la década de 1980, se produjeron nuevos episodios de The Jetsons. Messick regresó como Astro, RUDI y la nueva voz Uniblab, un robot molesto que trabajó para el Sr. Spacely (voz de Mel Blanc). En la década de 1990, interpretó a Hamton J. Pig en Tiny Toon Adventures de FOX y sus spin-offs de 1991 a 1995. FOX también hizo que Messick volviera a su personaje Droopy para Droopy Master Detective en 1993. En 1996, a la edad de 70 años, Messick sufrió un derrame cerebral mientras estaba dentro de un estudio de dibujos animados grabando voces. Se ha dicho que Messick se puso pálido, miró al director y dijo: "Ya no puedo hacer esto", luego tropezó hacia su automóvil y condujo a casa. Una semana después, el agente de Messick le informó que se había retirado. El 24 de octubre de 1997, a los 71 años, Messick sufrió un segundo accidente cerebrovascular y murió de complicaciones poco después.