La historia de Mushi-utas tiene lugar en un futuro próximo. Diez años antes de que comience la historia, aparecen extrañas criaturas similares a insectos conocidas como "Mushi". Los Mushi son capaces de consumir los sueños y pensamientos de las personas a cambio de poderes sobrenaturales. El protagonista Daisuke "Kakkou" Kusuriya se encuentra con una joven llamada Shiika Anmoto. Sin embargo, sin el conocimiento de Kakkou, Shiika es un fugitivo de una prisión secreta conocida como GARDEN donde se mantienen los poseídos por los Mushi, conocidos como los Mushitsuki. La fuerza militar de GARDEN, la Oficina Ejecutiva Especial de Conservación Ambiental, envía a su mejor asesino para rastrear Shiika. Sin embargo, se enfrentan a la resistencia de la organización de resistencia Mushibane, dirigida por la secreta "Ladybird".