Yu☆Gi☆Oh! Zexal sigue las aventuras de Yuuma Tsukumo en su ciudad natal, la futurista ciudad de Heartland. Yuuma es un duelista aficionado que quiere convertirse en el mejor campeón de Duel Monsters del mundo, después de haber aprendido los fundamentos del duelo de su padre, que desapareció hace mucho tiempo en circunstancias misteriosas. Siempre empujándose al límite para demostrar su valía, Yuuma 'pronto se ve superado cuando se enfrenta a un acosador para recuperar las tarjetas robadas de sus amigos. Justo cuando la esperanza parece perdida, aparece un espíritu misterioso llamado Astral y ayuda a Yuuma a ganar el duelo.Astral explica que sus recuerdos se perdieron y se dividieron en 99 cartas llamadas Números que se han dispersado por todo el mundo. Estos números son extremadamente peligrosos; cada carta tiene una voluntad propia y puede poseer a cualquier duelista que la use sacando a la luz los deseos más profundos y, a menudo, más oscuros del corazón de esa persona. Al ver que Astral es un duelista experto y que quiere superarse a sí mismo, Yuuma acepta a regañadientes ayudar a Astral a recuperar los Números. Pero Yuuma e Astral no son los únicos cazadores de números y muchas de las otras partes que buscan estas poderosas cartas tienen deseos mucho más maliciosos que recuperar recuerdos perdidos.
Yu☆Gi☆Oh! Zexal, la cuarta entrega de anime de Yu ☆ Gi ☆ ¡Oh! franquicia, introdujo el concepto de Monstruos XYZ a la serie. Fue el primer Yu ☆ Gi ☆ ¡Oh! anime para tener todos los episodios doblados en inglés desde Yu☆Gi☆Oh! Duel Monsters.