Fue un experimento científico exitoso que salió terriblemente mal. Cuando un equipo de científicos descubre el ADN del antiguo Pokémon Mew, aprovecharon el potencial dentro de él en un intento de crear el arma viviente definitiva. Con las técnicas avanzadas de clonación y los recursos que les proporcionó el líder del sindicato del crimen del Equipo Rocket, Giovanni, los científicos lograron crear el poderoso Pokémon psíquico, Mewtwo.Pokemon: Mewtwo no Gyakushuu revela el poder aterrador de Mewtwo cuando descubre que no solo fue creado para ser un experimento, pero también ser una herramienta para los siniestros tratos de Giovanni. Al liberarse de su control, Mewtwo crea su propia fortaleza en la isla y reconstruye la tecnología de clonación que le dio vida. Bajo la apariencia de ser un maestro entrenador Pokémon, Mewtwo atrae a los mejores entrenadores del mundo a su base. Entre estos entrenadores se encuentran Ash Ketchum, su leal Pokémon Pikachu, y sus amigos Brock y Misty. Unidos, humanos y Pokémon por igual, no solo deben descubrir el secreto oculto de los planes de Mewtwo, sino enfrentarse a su poder aterrador. Si fracasan, la venganza de Mewtwo no solo conducirá a la tiranía sobre todo el Pokemon, sino también a la extinción de la raza humana.
El origen de Mewtwo originalmente no se incluyó con el lanzamiento en el teatro, pero cada lanzamiento posterior lo ha incluido, por lo que esta entrada también lo incluye en su tiempo de ejecución.